Метастатическое поражение головного мозга

Метастазы — наиболее распространенные внутричерепные опухоли у взрослых, встречающиеся чаще, чем первичные опухоли мозга. В большинстве случаев метастатическое поражение головного мозга диагностируется на фоне уже установленного системного злокачественного процесса, однако у части пациентов оно может быть первым проявлением опухоли.

Этиология 

5 первичных опухолей отвечают за ~80% всех мозговых метастазов:

• Рак легкого (30–60 % от всех метастазов в головном мозге);
• Рак молочной железы (10–30 % от всех метастазов);
• Меланома (5–20 % от всех метастазов);
• Рак почки (5–10 % от всех метастазов);
• Колоректальный рак (1–3 % от всех метастазов).

Эпидемиология

На момент первичного диагноза метастазы в мозге обнаруживаются примерно у 2% всех пациентов с любым раком и у 12% пациентов с уже распространенным (метастатическим) заболеванием.

В течение болезни метастазы в головном мозге развиваются у 10–30% пациентов с солидными злокачественными опухолями.

Аутопсийные исследования показывают, что метастазы в мозге находят примерно у 25% пациентов с онкологическими заболеваниями, даже если их не обнаруживали при жизни.

Лептоменингеальные метастазы (по мозговым оболочкам) чаще встречаются при раке молочной железы, меланоме, лимфоме, немелкоклеточном раке легкого.

Анатомия

Большинство (80%) метастазов в ЦНС располагаются супратенториально, т.е. поражают полушария головного мозга. 

До 20% располагается инфратенториально (мозжечок, ствол мозга). Мозговые оболочки задействованы до 8% случаев.

Наиболее частая локализация метастазов — граница серого и белого вещества.

Классификация

1.  По числу метастатических очагов:

• Солитарные – 1 очаг;
• Олигометастазы – 2-4;
• Множественные – ≥5 очагов (в некоторых классификациях — ≥10).

Эта оценка применяется при выборе между радиохирургией (SRS), лучевой терапией всего мозга (WBRT) и хирургией.

2.  По размеру:

• Малые – <10 мм; 
• Средние – 10–30 мм;
• Крупные – больше 30 мм.

Малые очаги доступны для стереотаксической радиохирургии (SRS). Очаги среднего размера (10–30 мм) обычно подразумевают дозовые ограничения при проведении однократной стереотаксической радиохирургии, а очаги >30 мм часто рассматриваются для хирургического удаления или фракционированной радиохирургии (крупная общая доза разбивается на части и доставляется в несколько этапов), поскольку однофракционная SRS в таких случаях сопряжена с высоким риском радионекроза и отека.

3.  По структуре метастаза: 

• Солидный метастаз – типичная форма, паренхиматозный очаг (характерен для рака легкого, молочной железы, почки, меланомы).
• Кистозный метастаз – представлен почти полностью жидким (анэхогенным или гипоинтенсивным на МРТ Т1) компонентом с тонкой стенкой и минимальным солидным участком, медленный рост (характерен для папиллярного рака щитовидной железы, муцинозных карцином желудочно-кишечного тракта).
• Кистозно-солидный метастаз – смешанная структура, содержит как выраженный жидкостный компонент, так и заметный солидный участок, часто с неравномерным накоплением контраста (например, при HER2+ раке молочной железы, колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого EGFR+, раке почки).
• Геморрагический (с высоким риском кровоизлияния) – характерен для меланомы, рака почки, хориокарциномы.
• Лептоменингеальные метастазы – диссеминация по ликвору (характерны для HER2+ и трижды-негативного рака молочной железы, рака легкого, меланомы, медуллобластомы).

Клиническое значение структуры метастаза: 

• Кистозные и геморрагические метастазы чаще вызывают судороги и отек, повышенный риск вклинения.
• Крупные кистозные метастазы плохо поддаются SRS и требуют хирургии.
• Геморрагические (меланома, рак почки) могут рецидивировать после SRS.

Клинические проявления

Симптоматика зависит от размера, локализации, темпа роста и количества очагов, а также вовлеченности ликворных пространств и отека мозга. Обычно дебют острый или подострый. 

Пациентов беспокоят:

• головная боль 35–70% (из-за внутричерепной гипертензии); 
• очаговая неврологическая симптоматика 30–60% (двигательный дефицит, афазия и др.)
• судороги - в 15–35% случаев;
• когнитивные нарушения и изменение поведения 20–40% случаев; связаны с лобными очагами, отеком, повышением ВЧД;
• тошнота и рвота (особенно по утрам) - в 15–30% случаев;
• нарушения координации и походки (атаксия) 10–25% случаев (мозжечковые и стволовые метастазы);
• нарушения зрения (гемианопсия, диплопия) - 10–20% (поражение затылочной доли, ствола мозга или черепных нервов).

Влияние локализации очага на клинические проявления

• Лобная доля: изменения поведения, абулия, двигательные и речевые нарушения;
• Теменная доля: двигательные и чувствительные нарушения, судороги;
• Височная доля: речевые нарушения (афазия), судороги, слуховые галлюцинации;
• Затылочная доля: зрительные нарушения;
• Мозжечок: атаксия, головокружение, рвота;
• Ствол мозга: дизартрия, диплопия, парезы лицевых нервов.

До 20–30% метастазов протекают бессимптомно и выявляются при проведении уточняющей диагноз визуализации.

Острые и угрожающие симптомы

Острое нарушение сознания, судорожный статус, выраженная рвота в сочетании с головной болью могут свидетельствовать о:

• дислокации (вклинении) мозга;
• декомпенсации с нарастанием отека мозга;
• кровоизлиянии в метастаз (типично при меланоме, раке почки, хориокарциноме);
• обструктивной гидроцефалии (при инфратенториальных опухолях задней черепной ямки).

Эти состояния требуют экстренных мер: купирования судорог, противоотечной терапии, экстренной визуализации (КТ / МРТ с контрастированием) и, вероятно, неотложного нейрохирургического вмешательства.

Диагностика

Основные методы:

• МРТ с контрастом — «золотой стандарт»,
• КТ с контрастом — альтернатива при противопоказаниях к МРТ.

Дополнительно:

• ПЭТ-КТ, биопсия (при диагностических сомнениях);
• Оценка системного статуса пациента как стандарт стадирования и онкопоиска (КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза).
• Молекулярный профиль метастаза (EGFR, ALK, HER2, BRAF и др.) определяется после получения гистологического материала и оказывает прямое влияние на выбор системной терапии и прогноз.

Дифференциальная диагностика

См. статью «Опухоли головного мозга и периферических нервов», раздел «Дифференциальная диагностика».

Кратко: метастазы в головном мозге часто множественные, кортикосубкортикальные (граница серого и белого вещества) с выраженным отеком и четким кольцевидным усилением; у пациента имеется анамнез онкологического заболевания.

Лечение

Основные методы лечения включают:

• хирургическое удаление или биопсию для уточнения диагноза;
• стереотаксическую радиохирургию (SRS);
• облучение всего мозга (WBRT);
• системную (чаще таргетную) терапию для определенных типов опухолей (например, при EGFR+, ALK+, BRAF+ и др.).

Общие принципы

• Индивидуализация стратегии в зависимости от числа очагов, функционального статуса пациента, системного контроля заболевания и молекулярного подтипа опухоли.
• Симптомное лечение: глюкокортикоиды, противосудорожные препараты, антикоагулянты и др.

Лечение при одиночных метастазах

• Хирургия: при крупных, симптомных, поверхностных (т.е. доступных для удаления), жизнеугрожающих очагах. Повышает продолжительность жизни у пациентов с хорошим функциональным статусом.
• SRS (стереотаксическая радиохирургия) – альтернатива при труднодоступных или мелких очагах (<3 см), эффективна как после хирургии, так и как самостоятельный метод.
• WBRT (облучение всего мозга): применяется как адъювант или при множественных метастатических поражениях.

Лечение при множественных метастазах

• До 4 очагов (<3 см каждый) — предпочтительно SRS.
• 5–10 очагов — SRS допустим у отобранных пациентов.
• >10 очагов или >3 см — WBRT остается стандартом.

WBRT (облучение всего мозга): эффективность и побочные эффекты

Эффект облучения всего мозга (WBRT) заключается в контроле (стабилизации) внутричерепных очагов и снижении частоты внутричерепных рецидивов.

Используется при множественных (>10) метастазах и при невозможности радиохирургии SRS, а также при лептоменингеальном поражении.

Побочные эффекты: когнитивное снижение, лейкоэнцефалопатия (диффузное поражение белого вещества головного мозга), радиационный некроз (вероятность повышается при повторной лучевой терапии).

Современные подходы: использование мемантина (NDMA-антагонист) и лучевой терапии (IMRT) с исключением гиппокампа снижают риск когнитивных расстройств.

Роль лекарственной терапии

Проблемы лекарственного лечения метастазов в головном мозге:

1. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ):

• Физиологический фильтр, препятствующий проникновению большинства химиопрепаратов в ткань мозга. Большинство классических цитостатиков (цисплатин, паклитаксел, доцетаксел) имеют низкую проникающую способность через ГЭБ.
• Частично нарушается в зоне метастазов, но не всегда достаточно для эффективной концентрации препарата.

2. Гетерогенность опухоли:

• Молекулярный профиль метастазов может отличаться от первичной опухоли.

3. Иммунопривилегированная среда мозга:

• Меньшая активность Т-клеток и антигенпрезентирующих клеток ограничивает эффективность иммунотерапии.

Таргетная терапия показывает обнадеживающие результаты (внутричерепной контроль может достигать более 50-80%). Применяется для опухолей с потенциальной чувствительностью к терапии (напр., рак легкого c EGFR/ALK, меланома c BRAF, HER2+ рак молочной железы). Использование таргетной терапии или иммунотерапии может отсрочить или заменить лучевую терапию.

CAR-T-терапия направлена на опухоли, экспрессирующие определенные антигены, отличные от нормальной ткани мозга и в клинических исследованиях демонстрирует обнадеживающие результаты, однако пока рутинно не применяется (метод проходит клинические испытания и в настоящее время в онкологии ЦНС является экспериментальным, исследования ограничены из-за риска системной токсичности и непредсказуемости ответа в ЦНС).

Прогноз

Шкала Disease-Specific Graded Prognostic Assessment (ds-GPA) - наиболее точный прогностический инструмент при метастатическом поражении головного мозга. Учитывает биологические и молекулярные характеристики первичных опухолей (помимо стандартных для GPA возраста, функционального состояния по шкале Карновского KPS, количества метастазов в головном мозге и экстрацеребральных метастазов). 

Шкала применяется при метастатическом поражении головного мозга при раке легкого, меланоме, раке молочной железы, почки и колоректальном раке.

На практике при метастатическом поражении головного мозга следует избегать жестких и универсальных схем прогнозирования, отдавая предпочтение индивидуализированному подходу, основанному на типе первичной опухоли, молекулярном профиле, функциональном статусе пациента и доступных методах лечения.

Заключение

Современное лечение метастатического поражения головного мозга требует мультидисциплинарного подхода, основанного на типе первичной опухоли, молекулярных характеристиках, количестве и локализации очагов, а также общем состоянии пациента. Стереотаксическая радиохирургия SRS и таргетная терапия становятся предпочтительными у большинства пациентов с ограниченным числом метастазов и чувствительными опухолями.